Nicht-invasive Untersuchungen zur Physiologie und Pathophysiologie des Skelettmuskels

Kurzfassung

In dieser Arbeit wurden Untersuchungen zum Energiestoffwechsel der Wadenmuskulatur an gesunden Probanden und an Patienten mit angeborenen metabolischen, neurologischen Erkrankungen zusammengefasst, die mit Hilfe der nicht-invasiven 31P-Magentresoanz¬Spektroskopie (31P-MRS) und der Nahe-Infrarot-Spektroskopie (NIRS) durchgeführt wurden. In der Literatur beschriebene Stoffwechselmodelle, die auf 31P-MRS Messungen basieren, erfassen ausschließlich zelluläre, biochemische Vorgänge. Wir konnten jedoch mit simultanen 31P-MRS und NIRS Untersuchungen zeigen, dass schon bei moderater Muskelbelastung systemische Prozesse bei der Interpretation der Stoffwechselvorgänge im Muskel nicht einfach außer Acht gelassen werden können. Im Gegensatz zu einer üblichen Annahme in allen Modellrechnungen konnten wir zeigen, dass auch im gesunden Muskel im Anschluss an eine Muskelbelastung der oxidative Erholungsstoffwechsel des Phosphokreatins (PCr) abhängig von der vorangegangenen Stoffwechselermüdung durch Sauerstoff als Substrat limitiert werden kann. Das Hormon Aldosteron, dessen Blutkonzentration z.B. während einer Orthostase schnell ansteigen kann, bewirkte experimentell im Wadenmuskel nach Belastung eine PCr-Erholung auf einen neuen steady-state, der 3 – 5 % über dem Ruhewert vor der Belastung lag. Diese schnelle, nicht-genomische Wirkung des Aldosterons auf den Muskelstoffwechsel konnte durch eine respiratorische Hypoxie inhibiert werden. Eine mit Hilfe eines Unterkörper-Unterdrucks in der MR-Anlage simulierte Orthostase führte im M. tibialis anterior und im M. triceps surae zu einer signifikant beschleunigten PCr-Erholung. Während einer hoch intensiven dynamischen Intervallarbeit der Wade senkte die Applikation einer Orthostase die Ermüdbarkeit der Wadenmuskulatur signifikant herab. In der Beinmuskulatur gesunder Probanden bzw. Astronauten entwickelt sich als Folge einer mehrwöchigen Entlastung durch Bettruhe oder durch einen Aufenthalt in der Schwerelosigkeit des Weltalls eine gravierende Muskelschwäche. Nach einem 6-monatigen Aufenthalt auf der Raumstation Mir war bei allen Astronauten der relative Verlust der willkürlichen Maximalkraft höher als der relative Rückgang des Muskelvolumens. Bei den Astronauten konnten keine spezifischen Veränderungen des glykolytischen oder oxidativen Stoffwechsels nachgewiesen werden. Probanden, die vor dem ersten Aufstehen nach einer 1-wöchigen strengen Bettruhe untersucht wurden, zeigten jedoch ermüdungsabhängige Verzögerungen der PCr-Erholung, die wahrscheinlich eher auf Veränderungen in der peripheren Durchblutung des Muskels als auf Veränderungen in der mitochondrialen Kapazität der Muskelfasern schließen lassen. Zuletzt wurden in dieser Arbeit 31P-MRS Untersuchungen an Patienten mit metabolischen Myopathien und mit neurodegenerativen Erkrankungen mit Beteilung einer mitochondrialen Defizienz in der Wadenmuskulatur zusammengefasst. Es wurde ein Verfahren entwickelt, das eine zuverlässige Differentialdiagnose der häufigsten Muskelglykogenosen mit Hilfe von klinischen Tests, blutchemischen Untersuchungen und der 31P-MRS unter Vermeidung der sonst üblichen Untersuchungen von Biopsieproben ermöglicht. Bei Patienten mit Friedreich-Ataxie (FA) wurde im Wadenmuskel anhand einer stark verlangsamten PCr-Erholung eine Beteiligung einer mitochondrialen Defizienz in der Muskulatur nachgewiesen. Der mitochondriale Energiestoffwechsel im Muskel von Patienten mit FA wurde anschließend als Zielgröße für Therapie-Studien zur gezielten Verbesserung des mitochondrialen Stoffwechsels eingesetzt. Im Rahmen von Therapie-Studien, in denen eine Supplementation mit Kreatin eine gezielte Verbesserung des muskulären Energiestoffwechsels bei Patienten mit McArdle-Erkrankung, mit chronischer progressiver externer Ophthalmoplegie (CPEO) und mit FA bewirken sollte, konnten keine signifikanten Veränderungen im Energiestoffwechsel der Patienten nachgewiesen werden. Nur bei regelmäßig trainierenden Sportstudenten konnte nach der Supplementation ein signifikant höheres Verhältnis von PCr/ATP nachgewiesen werden. In Abwesenheit eines gezielten Muskeltrainings wird Kreatin also wahrscheinlich nicht in die Muskelfaser aufgenommen und durch die Kreatinkinase in PCr umgewandelt.