Clemen, Christoph S. und Schmidt, Andreas und Winter, Lilli und Canneva, Fabio und Wittig, Ilka und Becker, Lore und Coras, Roland und Berwanger, Carolin und Hofmann, Andreas und Eggers, Britta und Marcus, Katrin und Gailus‐Durner, Valerie und Fuchs, Helmut und Hrabe de Angelis, Martin und Krüger, Marcus und Hörsten, Stephan und Eichinger, Ludwig und Schröder, Rolf (2021) N471D WASH complex subunit strumpellin knock‐in mice display mild motor and cardiac abnormalities and BPTF and KLHL11 dysregulation in brain tissue. Neuropathology and Applied Neurobiology, 48 (1), e12750. Wiley. doi: 10.1111/nan.12750. ISSN 0305-1846.
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Offizielle URL: http://dx.doi.org/10.1111/nan.12750
Kurzfassung
Aims: We investigated N471D WASH complex subunit strumpellin (Washc5) knock-in and Washc5 knock-out mice as models for hereditary spastic paraplegia type 8 (SPG8). Methods: We generated heterozygous and homozygous N471D Washc5 knock-in mice and subjected them to a comprehensive clinical, morphological and laboratory parameter screen, and gait analyses. Brain tissue was used for proteomic analysis. Furthermore, we generated heterozygous Washc5 knock-out mice. WASH complex subunit strumpellin expression was determined by qPCR and immunoblotting. Results: Homozygous N471D Washc5 knock-in mice showed mild dilated cardiomyopathy, decreased acoustic startle reactivity, thinner eye lenses, increased alkaline phosphatase and potassium levels and increased white blood cell counts. Gait analyses revealed multiple aberrations indicative of locomotor instability. Similarly, the clinical chemistry, haematology and gait parameters of heterozygous mice also deviated from the values expected for healthy animals, albeit to a lesser extent. Proteomic analysis of brain tissue depicted consistent upregulation of BPTF and downregulation of KLHL11 in heterozygous and homozygous knock-in mice. WASHC5-related protein interaction partners and complexes showed no change in abundancies. Heterozygous Washc5 knock-out mice showing normal WASHC5 levels could not be bred to homozygosity. Conclusions: While biallelic ablation of Washc5 was prenatally lethal, expression of N471D mutated WASHC5 led to several mild clinical and laboratory parameter abnormalities, but not to a typical SPG8 phenotype. The consistent upregulation of BPTF and downregulation of KLHL11 suggest mechanistic links between the expression of N471D mutated WASHC5 and the roles of both proteins in neurodegeneration and protein quality control, respectively
elib-URL des Eintrags: | https://elib.dlr.de/144851/ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dokumentart: | Zeitschriftenbeitrag | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Titel: | N471D WASH complex subunit strumpellin knock‐in mice display mild motor and cardiac abnormalities and BPTF and KLHL11 dysregulation in brain tissue | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Autoren: |
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Datum: | 27 Juli 2021 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Erschienen in: | Neuropathology and Applied Neurobiology | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Referierte Publikation: | Ja | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Open Access: | Ja | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gold Open Access: | Nein | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
In SCOPUS: | Ja | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
In ISI Web of Science: | Ja | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Band: | 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
DOI: | 10.1111/nan.12750 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Seitenbereich: | e12750 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Verlag: | Wiley | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ISSN: | 0305-1846 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Status: | veröffentlicht | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Stichwörter: | BPTF; HSP (hereditary spastic paraplegia); KLHL11; N471D strumpellin knock-in mice; NURF; SPG8; WASH complex subunit 5; strumpellin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
HGF - Forschungsbereich: | Luftfahrt, Raumfahrt und Verkehr | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
HGF - Programm: | Raumfahrt | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
HGF - Programmthema: | Forschung unter Weltraumbedingungen | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
DLR - Schwerpunkt: | Raumfahrt | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
DLR - Forschungsgebiet: | R FR - Forschung unter Weltraumbedingungen | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
DLR - Teilgebiet (Projekt, Vorhaben): | R - Muskelmechanik und Metabolismus | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Standort: | Köln-Porz | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institute & Einrichtungen: | Institut für Luft- und Raumfahrtmedizin > Muskel- und Knochenstoffwechsel | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Hinterlegt von: | Schönenberg, Sandra | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Hinterlegt am: | 28 Okt 2021 16:49 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Letzte Änderung: | 09 Feb 2022 13:38 |
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