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Dual Functional States of R406W-Desmin Assembly Complexes Cause Cardiomyopathy With Severe Intercalated Disc Derangement in Humans and in Knock-In Mice

Herrmann, H. und Cabet, E. und Chevalier, N.R. und Moosmann, J. und Schultheis, D. und Haas, J. und Schowalter, M. und Berwanger, C. und Weyerer, V. und Agaimy, A. und Meder, B. und Müller, O.J. und Katus, H.A. und Schlötzer-Schrehardt, U. und Vicart, P. und Ferreiro, A. und Dittrich, S. und Clemen, C.S. und Lilienbaum, A. und Schröder, R. (2020) Dual Functional States of R406W-Desmin Assembly Complexes Cause Cardiomyopathy With Severe Intercalated Disc Derangement in Humans and in Knock-In Mice. Circulation, 142 (22), Seiten 2155-2171. Lippincott, Williams & Wilkins. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050218. ISSN 0009-7322.

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Offizielle URL: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050218

Kurzfassung

Background: Mutations in the human desmin gene cause myopathies and cardiomyopathies. This study aimed to elucidate molecular mechanisms initiated by the heterozygous R406W-desmin mutation in the development of a severe and early-onset cardiac phenotype. Methods: We report an adolescent patient who underwent cardiac transplantation as a result of restrictive cardiomyopathy caused by a heterozygous R406W-desmin mutation. Sections of the explanted heart were analyzed with antibodies specific to 406W-desmin and to intercalated disc proteins. Effects of the R406W mutation on the molecular properties of desmin were addressed by cell transfection and in vitro assembly experiments. To prove the genuine deleterious effect of the mutation on heart tissue, we further generated and analyzed R405W-desmin knock-in mice harboring the orthologous form of the human R406W-desmin. Results: Microscopic analysis of the explanted heart revealed desmin aggregates and the absence of desmin filaments at intercalated discs. Structural changes within intercalated discs were revealed by the abnormal organization of desmoplakin, plectin, N-cadherin, and connexin-43. Next-generation sequencing confirmed the DES variant c.1216C>T (p.R406W) as the sole disease-causing mutation. Cell transfection studies disclosed a dual behavior of R406W-desmin with both its integration into the endogenous intermediate filament system and segregation into protein aggregates. In vitro, R406W-desmin formed unusually thick filaments that organized into complex filament aggregates and fibrillar sheets. In contrast, assembly of equimolar mixtures of mutant and wild-type desmin generated chimeric filaments of seemingly normal morphology but with occasional prominent irregularities. Heterozygous and homozygous R405W-desmin knock-in mice develop both a myopathy and a cardiomyopathy. In particular, the main histopathologic results from the patient are recapitulated in the hearts from R405W-desmin knock-in mice of both genotypes. Moreover, whereas heterozygous knock-in mice have a normal life span, homozygous animals die at 3 months of age because of a smooth muscle-related gastrointestinal phenotype. Conclusions: We demonstrate that R406W-desmin provokes its severe cardiotoxic potential by a novel pathomechanism, where the concurrent dual functional states of mutant desmin assembly complexes underlie the uncoupling of desmin filaments from intercalated discs and their structural disorganization.

elib-URL des Eintrags:https://elib.dlr.de/140138/
Dokumentart:Zeitschriftenbeitrag
Titel:Dual Functional States of R406W-Desmin Assembly Complexes Cause Cardiomyopathy With Severe Intercalated Disc Derangement in Humans and in Knock-In Mice
Autoren:
AutorenInstitution oder E-Mail-AdresseAutoren-ORCID-iDORCID Put Code
Herrmann, H.Institute of Neuropathology, University Hospital ErlangenNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Cabet, E.Unit of Functional and Adaptive Biology (E.C., P.V., A.F., A.L.), University of Paris, France.NICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Chevalier, N.R.Laboratoire Matière et Systèmes Complexes (N.R.C.), University of Paris, France.NICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Moosmann, J.Department of Pediatric Cardiology (J.M., S.D.), University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Schultheis, D.Institute of Neuropathology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nu¨rnberg, Schwabachanlage, Erlangen, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Haas, J.Institute for Cardiomyopathies Heidelberg, Heart Center Heidelberg, University of Heidelberg, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Schowalter, M.Institute of Neuropathology, University Hospital Erlangen, FriedrichAlexander University Erlangen-Nurnberg, Erlangen, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Berwanger, C.Muscle and Bone Metabolism Department, DLR, Institute of Aerospace Medicine, Cologne, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Weyerer, V.Institute of Pathology (V.W., A.A.), University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Agaimy, A.Institute of Pathology (V.W., A.A.), University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg, Germanyhttps://orcid.org/0000-0002-0445-8161NICHT SPEZIFIZIERT
Meder, B.Institute for Cardiomyopathies Heidelberg, Heart Center Heidelberg, University of Heidelberg, Germanyhttps://orcid.org/0000-0003-0741-2633NICHT SPEZIFIZIERT
Müller, O.J.Internal Medicine III, University Hospital Schleswig-Holstein and University of Kiel, and German Center for Cardiovascular Research, partner site Hamburg/Kiel/Lübeck, Kiel, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Katus, H.A.Internal Medicine III, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Schlötzer-Schrehardt, U.Department of Opthalmology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University ErlangenNu¨rnberg, Schwabachanlage, Erlangen, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Vicart, P.Basic and Translational Myology, Unit of Functional and Adaptive Biology (E.C., P.V., A.F., A.L.), University of Paris, France.NICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Ferreiro, A.Basic and Translational Myology, Unit of Functional and Adaptive Biology (E.C., P.V., A.F., A.L.), University of Paris, FranceNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Dittrich, S.Department of Pediatric Cardiology (J.M., S.D.), University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg, Germanyhttps://orcid.org/0000-0002-8455-3416NICHT SPEZIFIZIERT
Clemen, C.S.Institute of Aerospace Medicine, German Aerospace Center (DLR), 51147 Cologne, Germanyhttps://orcid.org/0000-0002-1291-4219NICHT SPEZIFIZIERT
Lilienbaum, A.Alain Lilienbaum, PhD, Basic and Translational Myology Laboratory, Unit of Functional and Adaptive Biology/CNRS UMR 8251, Université de Paris, 5 Rue Lagroua-Weill Hallé, 75013 Paris, FranceNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Schröder, R.Institute of Neuropathology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg, Schwabachanlage, Erlangen, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Datum:7 Oktober 2020
Erschienen in:Circulation
Referierte Publikation:Ja
Open Access:Nein
Gold Open Access:Nein
In SCOPUS:Ja
In ISI Web of Science:Ja
Band:142
DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050218
Seitenbereich:Seiten 2155-2171
Verlag:Lippincott, Williams & Wilkins
ISSN:0009-7322
Status:veröffentlicht
Stichwörter:cardiomyopathies, intermediate filaments, muscle, smooth desmosomes, muscle, striated Desmin, intestinal pseudo-obstruction
HGF - Forschungsbereich:Luftfahrt, Raumfahrt und Verkehr
HGF - Programm:Raumfahrt
HGF - Programmthema:Forschung unter Weltraumbedingungen
DLR - Schwerpunkt:Raumfahrt
DLR - Forschungsgebiet:R FR - Forschung unter Weltraumbedingungen
DLR - Teilgebiet (Projekt, Vorhaben):R - Vorhaben Systemphysiologie (alt)
Standort: Köln-Porz
Institute & Einrichtungen:Institut für Luft- und Raumfahrtmedizin > Muskel- und Knochenstoffwechsel
Hinterlegt von: Arndt, Carina
Hinterlegt am:11 Jan 2021 12:06
Letzte Änderung:12 Jan 2021 13:29

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