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Heart failure after pressure overload in autosomal-dominant desminopathies: Lessons from heterozygous DES-p.R349P knock-in mice

Stöckigt, Florian und Eichhorn, Lars und Beiert, Thomas und Knappe, Vincent und Radecke, Tobias und Steinmetz, Martin und Nickenig, Georg und Peeva, Viktoriya und Kudin, Alexei P. und Kunz, Wolfram S. und Berwanger, Carolin und Kamm, Lisa und Schultheis, Dorothea und Schlötzer-Schrehardt, Ursula und Clemen, Christoph S. und Schröder, Rolf und Schrickel, Jan W. (2020) Heart failure after pressure overload in autosomal-dominant desminopathies: Lessons from heterozygous DES-p.R349P knock-in mice. PLoS One, 15 (3), e0228913. Public Library of Science (PLoS). doi: 10.1371/journal.pone.0228913. ISSN 1932-6203.

[img] PDF - Verlagsversion (veröffentlichte Fassung)
3MB

Offizielle URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0228913

Kurzfassung

Background Mutations in the human desmin gene (DES) cause autosomal-dominant and -recessive cardiomyopathies, leading to heart failure, arrhythmias, and AV blocks. We analyzed the effects of vascular pressure overload in a patient-mimicking p.R349P desmin knock-in mouse model that harbors the orthologue of the frequent human DES missense mutation p. R350P. Methods and results Transverse aortic constriction (TAC) was performed on heterozygous (HET) DES-p.R349P mice and wild-type (WT) littermates. Echocardiography demonstrated reduced left ventricular ejection fraction in HET-TAC (WT-sham: 69.5 ± 2.9%, HET-sham: 64.5 ± 4.7%, WTTAC: 63.5 ± 4.9%, HET-TAC: 55.7 ± 5.4%; p<0.01). Cardiac output was significantly reduced in HET-TAC (WT sham: 13088 ± 2385 μl/min, HET sham: 10391 ± 1349μl/min, WT-TAC: 8097 ± 1903μl/min, HET-TAC: 5793 ± 2517μl/min; p<0.01). Incidence and duration of AV blocks as well as the probability to induce ventricular tachycardias was highest in HET-TAC. We observed reduced mtDNA copy numbers in HET-TAC (WT-sham: 12546 ± 406, HET-sham: 13526 ± 781, WT-TAC: 11155 ± 3315, HET-TAC: 8649 ± 1582; p = 0.025), but no mtDNA deletions. The activity of respiratory chain complexes I and IV showed the greatest reductions in HET-TAC. Conclusion Pressure overload in HET mice aggravated the clinical phenotype of cardiomyopathy and resulted in mitochondrial dysfunction. Preventive avoidance of pressure overload/arterial hypertension in desminopathy patients might represent a crucial therapeutic measure.

elib-URL des Eintrags:https://elib.dlr.de/135972/
Dokumentart:Zeitschriftenbeitrag
Titel:Heart failure after pressure overload in autosomal-dominant desminopathies: Lessons from heterozygous DES-p.R349P knock-in mice
Autoren:
AutorenInstitution oder E-Mail-AdresseAutoren-ORCID-iDORCID Put Code
Stöckigt, FlorianDepartment of Cardiology, University Hospital Bonn, Bonn, Germanyhttps://orcid.org/0000-0002-0885-679XNICHT SPEZIFIZIERT
Eichhorn, LarsDepartment of Anesthesiology, University Hospital Bonn, Bonn, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Beiert, ThomasDepartment of Cardiology, University Hospital Bonn, Bonn, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Knappe, VincentDepartment of Cardiology, University Hospital Bonn, Bonn, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Radecke, TobiasDepartment of Cardiology, University Hospital Essen, Hufelandstraße, Essen, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Steinmetz, MartinDepartment of Cardiology, University Hospital Essen, Hufelandstraße, Essen, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Nickenig, GeorgDepartment of Cardiology, University Hospital Bonn, Bonn, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Peeva, ViktoriyaInstitute of Experimental Epileptology and Cognition Research, Bonn, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Kudin, Alexei P.Institute of Experimental Epileptology and Cognition Research, Bonn, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Kunz, Wolfram S.Institute of Experimental Epileptology and Cognition Research, Bonn, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Berwanger, CarolinMuscle and Bone Metabolism Department, DLR, Institute of Aerospace Medicine, Cologne, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Kamm, LisaInstitute of Neuropathology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nu¨rnberg, Schwabachanlage, Erlangen, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Schultheis, DorotheaInstitute of Neuropathology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nu¨rnberg, Schwabachanlage, Erlangen, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Schlötzer-Schrehardt, UrsulaDepartment of Opthalmology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University ErlangenNu¨rnberg, Schwabachanlage, Erlangen, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Clemen, Christoph S.Institute of Aerospace Medicine, German Aerospace Center (DLR), 51147 Cologne, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Schröder, RolfInstitute of Neuropathology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nu¨rnberg, Schwabachanlage, Erlangen, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Schrickel, Jan W.Department of Cardiology, University Hospital Bonn, Bonn, GermanyNICHT SPEZIFIZIERTNICHT SPEZIFIZIERT
Datum:3 März 2020
Erschienen in:PLoS One
Referierte Publikation:Ja
Open Access:Ja
Gold Open Access:Ja
In SCOPUS:Ja
In ISI Web of Science:Ja
Band:15
DOI:10.1371/journal.pone.0228913
Seitenbereich:e0228913
Verlag:Public Library of Science (PLoS)
ISSN:1932-6203
Status:veröffentlicht
Stichwörter:autosomal-dominant desminopathies, DES-p.R349P,
HGF - Forschungsbereich:Luftfahrt, Raumfahrt und Verkehr
HGF - Programm:Raumfahrt
HGF - Programmthema:Forschung unter Weltraumbedingungen
DLR - Schwerpunkt:Raumfahrt
DLR - Forschungsgebiet:R FR - Forschung unter Weltraumbedingungen
DLR - Teilgebiet (Projekt, Vorhaben):R - Vorhaben Systemphysiologie (alt)
Standort: Köln-Porz
Institute & Einrichtungen:Institut für Luft- und Raumfahrtmedizin > Muskel- und Knochenstoffwechsel
Hinterlegt von: Arndt, Carina
Hinterlegt am:08 Sep 2020 13:06
Letzte Änderung:08 Sep 2020 13:06

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